猫伝染性腹膜炎（FIP）に対するGS-441524のウイルス増殖抑制効果

　「GS-441524」とは、RNAウイルスの増殖を抑える効果が確認されているプロドラッグの一種「GS-5734」の前駆物質。「GS-5734」（商標名はRemdesivir）はエボラ出血熱ウイルスに感染したアカゲザルや各種のRNAウイルス（※）を抑制する効果が確認されています。

RNAウイルス

具体的には「MERS（中東呼吸器症候群）コロナウイルス」「エボラ出血熱ウイルス」「SARS（重症急性呼吸器症候群）コロナウイルス」「ラッサ熱ウイルス」など。

　一方、FIP（猫伝染性腹膜炎）はFIPV（猫伝染性腹膜炎ウイルス）によって引き起こされる感染症の一種。極めて致死性が高く、猫が発症してからの生存期間は10日足らずで特効薬が無いため、残り少ない余命を緩和ケアに費したり、苦痛を長引かせないため安楽死が施されるのが現状です。 猫伝染性腹膜炎・最新情報 　「GS-5734」が人間に感染するRNAウイルスに対して増殖抑制効果を有していることから、その前駆物質である「GS-441524」にも同様の効果があるだろうとの仮説の元、FIP（猫伝染性腹膜炎）を自然発症した猫を対象とした投薬試験が行われました。その結果は、研究チームの言葉を借りると「めざましい」（impressive）ものでした。以下はその詳細です。 Efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis
Niels C Pedersen, Michel Perron, Michael Bannasch, et al. 2019, Journal of Feline Medicine and Surgery, doi.org/10.1177/1098612X19825701

　GS-441524のサイズは1ナノメートル（10億分の1メートル）程度。従来の薬のほとんどはウイルスが感染した細胞に働きかけるタイプのものでしたが、GS-441524は1mmの1千万分の1という極小サイズのため、ウイルスの複製プロセスに直接的に干渉し、増殖を抑制することができます。 　以下は、カリフォルニア大学デイヴィス校の医療チームが行った投薬試験の結果です。

　GS-441524の投与により、猫の体内において具体的に以下のような変化が見られました。回復を示すバイオマーカーとしてはPCV（血球容積）、血清総タンパク値、グロブリンとアルブミンレベル、アルブミン/グロブリン比が有用と考えられています。

• 発熱発熱症状の多くは12～36時間以内に収まり、それと同時に食欲、活動レベル、体重も改善していきました。
• 腹部浸出液ウエット型を発症した猫たちの腹部に溜まっていた浸出液は、投薬開始から1～2週で消失しました。液の減少が始まったのは多くの場合10～14日目からです。
• 胸部浸出液ウエット型を発症した猫たちの胸部に溜まっていた浸出液は投薬開始7日目くらいから減り始め、最終的には呼吸困難が消失しました。
• 黄疸肝不全や溶血の指標である黄疸は投薬開始から2～4週の期間で消え始め、それと同時に高ビリルビン血症も改善していきました。
• 眼症状眼球の濁りは投薬開始から24～48時間で急速に回復を始め、7～14日で正常に戻りました。
• リンパ節腫脹腸管リンパ節の腫脹は投薬治療中に縮小しました。
• 体重生存した26頭全てが、投薬開始から2週間後には少なくとも外見上は健康な猫と変わらない状態にまで回復しました。12週間に渡る治療第一ラウンドが終了した後、20～120%の体重増加が認められました。
• 白血球数白血球数の増加が認められていた猫では投薬開始から2週間以内に正常値に戻り、リンパ球増多症が認められていた猫では1週間以内に改善しました。
• 貧血軽度～中等度の貧血症状を示していた猫では、6～8週目になって正常値にまで回復しました。
• 血清タンパク値血清中のタンパク値が異常だった猫では、8～10週目に正常値に戻りました。特に最初の3週間では総蛋白レベルの劇的な増加が見られ、この現象は腹部浸出液の減少および血清グロブリンの増加と連動していました。
• 血清アルブミン値投薬開始前、26頭の血清アルブミン値は3.2g/dL以下と低いものでしたが、投薬開始から8週かけて緩やかな増加を続けました。またA/G比（アルブミン/グロブリン比）も同じ傾向を見せ、8週目には0.7を超える値を示すようになりました。
• ウイルスRNAウイルスRNAレベルは8頭中7頭において投薬開始からわずか2～5日後で減少を始め、最終的には検知不能なレベルにまで落ちました。
• 副作用・副反応26頭中16頭では注射部位（背中から腰にかけて）に副反応が見られました。具体的には皮膚表面の病変、開放性の痛み、注射痕などです。しかしこれらは全て軽度で、治療可能な範囲内と判断されました。また投薬治療中においても治療後においても、CBC値、肝機能、腎機能に異常は見られませんでした。

　FIP（猫伝染性腹膜炎）に特化した抗ウイルス薬としては2019年の時点で「GC-376」と「GS-441524」の2つしかありません。「GC-376」とは3C様プロテアーゼ阻害剤の一種で、2017年に行われた投薬試験では、FIPを自然発症した猫に対してある程度の効果があることが確認されています。詳しくは以下のページを参考にしてください。 猫伝染性腹膜炎（FIP）に対するGC-376のウイルス増殖抑制効果 　投薬量や投薬期間が違うので両薬剤の単純な比較はできませんが、GC-376よりもGS-441524の方がさまざまな側面において優れているのではないかと考えられています。例えば以下です。

• 再投薬治療に反応しなかったのは20頭中14頭
• 14頭中8頭では神経症状に発展した
• 8頭は投薬量を増やしても改善しなかった
• 子猫においては永久歯の成長と発育を阻害する

• 再投薬治療に反応しなかったのは31頭中1頭だけ
• 8頭中2頭で神経症状に発展
• 2頭中1頭は投薬量を倍増した再治療に反応
• 純血種と雑種の間で治療成績に差はない
• 老猫と子猫の間で治療成績に差はない
• ドライ型とウエット型の間で治療成績に差はない
• 子猫の発育に悪影響が見られない

　今回の投薬試験により、GS-441524が猫伝染性腹膜炎ウイルス（FIPV）に対するきわめて効果的な抗ウイルス薬である可能性が判明しました。調査チームは具体的に「1回皮下投与量4.0mg/kg × 最低12週間」という投薬プロトコルを推奨しています。
　過去半世紀、FIPは不治の病とされ、発症した猫は死を免れないとされてきました。しかし今回の調査により1年以上の生存が可能であると分かりましたので、今はまさに「FIPは治る病気」というパラダイムの転換期にあるのかもしれません。なお2020年には未認可ながら使用されており、おそらくGS-441524を成分として含んでいる「Mutian®X」と呼ばれるFIP治療新薬候補が、突然変異を起こす前の猫腸管コロナウイルス（FECV）に対しても100%の抗ウイルス能を発揮する可能性が示されました。こちらは「治療薬」ではなく「予防薬」として使うというパターンです。詳しくは以下のページをご参照下さい。 「Mutian®X」は猫伝染性腹膜炎（FIP）の予防新薬になるか？ 　FIP特効薬として市場に出回る前に、今後以下のような課題をクリアしていくことが必要だと考えられています。

• 血清型（I型とII型）で同じ効果を示すか？
• 眼症状や神経症状を発症した後で効果があるか？
• GC-376と組み合わせて投与したとき相乗効果はあるか？
• 薬に反応しないノンレスポンダーがいる理由はなにか？

　投薬治療にもかかわらず死亡した5頭のうち3頭では、死後解剖においてウイルスRNAが検出されませんでした。これらの猫では薬自体は効いたものの、投薬のタイミングが遅すぎて治療には至らなかった可能性が指摘されています。また26日後に死亡した1頭に関してはウイルスRNA自体が減っていなかったとのこと。このことから、薬に対して抵抗性を持ったノンレスポンダーが存在している可能性を否定できないとしています。
　GS-5734においてはコロナウイルスのアミノ酸に変異がある場合、抵抗性が生じるとされていますが、今回確認されたノンレスポンダーが同じメカニズムによって現れたのかどうかはまだわかっていません。
　当調査の後、眼症状や中枢神経症状に発展した重症患猫4頭に対する高用量（体重1kg当たり1日5～10mg）投薬試験が行われました。その結果、4頭中3頭は臨床上健康な状態で1年以上存命、残りの1頭は回復の兆しは見せたものの、薬剤への抵抗性が見られたため安楽死となっています。詳しくは以下のページをご参照ください。 新薬候補「GS-441524」の眼症状と神経症状に対する効果 猫伝染性腹膜炎・最新情報 猫伝染性腹膜炎（FIP）に対するGC-376のウイルス増殖抑制効果

　期待の成分とブラックマーケットとはワンセットです。「GS-441524」も例外ではなく、すでに某国内で違法と思われる薬を製造・流通・販売している組織が散見されます。日本国内においても情報が錯綜しているようですので、法律上の観点から以下にまとめておきます。詳しくは農林水産省が公開している以下のページなどもご参照ください。 動物用医薬品等輸入確認願